Sử dụng spironolactone và độc tính trên thận: Phân tích dọc dựa trên dân số

Sử dụng spironolactone và độc tính trên thận: Phân tích dọc dựa trên dân số

Mục tiêu nghiên cứu: xác định tính an toàn kê đơn spironolactone ở trung tâm sức khỏe quốc gia Vương Quốc Anh.

Thiết kế:  phân tích dọc dựa trên dân số sử dụng cơ sở dữ liệu liên kết thông qua ghi chép.

Địa điểm: Tayside, Scotland

Dân số nghiên cứu là tất cả những bệnh nhân được nhận 1 hoặc nhiều đơn thuốc được phát có spironolactone từ năm 1994 đến 2007.

Kết cục chính là tính tỉ lệ của kê đơn spironolactone, nhập viện do tăng K⁺ máu, tăng K⁺ máu và chức năng thận không nhập viện trước và sau ấn bản về kết quả của nghiên cứu RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study).

Kết quả: những toa thuốc spironolactone và những chỉ số creatinine và K⁺ huyết thanh (K⁺ ht) đều tăng song song ở Tayside sau khi công bố kết quả nghiên cứu RALES năm 1999 (từ 2847, 5345, và 5246 trong nửa đầu năm 1999 đến 6582, 10753, và 10534 vào nửa cuối năm 2001, và đến 8619, 17844 và 17649 vào năm 2007). Sự tăng này sảy ra ở bệnh nhân có hoặc không có suy tim. Rất ít trường hợp nhập viện do tăng K⁺máu xảy ra ở thời gian này: 3 trường hợp trong 3 tháng đầu 1995, 2 trong 3 tháng cuối 2001, và 3 trong năm 2007. Trong số những bệnh nhân đang sử dựng ức chế men chuyển (ƯCMC) và những người bị nhập viện gần đây vì suy tim, tỉ lệ sử dụng spironolactone là 19,8/100 bệnh nhân (BN) ở năm 1999 và tăng lên đến 70,1/100 BN ở cuối năm 2001 (P<0,01) và 61,3 năm 2007. Tỉ lệ BN ngoại trú tăng K⁺ máu (K⁺ ht>6mmol/l) không tăng theo thời gian (9,9/100 BN đầu năm 1999, 6,9/100 BN cuối năm 2001, và 2,9/100 BN năm 2007) mặc dù sử dụng spironolactone tăng lên.

Kết luận: Mặc dù việc sử dụng spironolactone tăng đáng kể trên những bệnh nhân có và không có suy tim, không thấy có sự tăng K⁺ máu ở những trường hợp nhập viện và tăng K ở bn ngoại trú thực sự giảm.

 

GIỚI THIỆU

Kháng mineralcorticoid spironolactone hiệu quả trên bệnh nhân (BN) suy tim. Nó cũng hiệu quả trên BN tăng huyết áp (THA) kháng trị, cường aldosteron tiên phát, và xơ gan với cường aldosteron thứ phát. Một nghiên cứu (NC) gần đây chỉ ra rằng việc sử dụng spironolactone tăng nhanh trên những BN Canada suy tim kèm với ỨCMC sau phát hành NC RALES. Tuy nhiên, có sự tăng đáng kể tình trạng nhập viện (và tử vong sau đó) do tăng K⁺ máu đi kèm xảy ra. Chúng tôi tin rằng nguy cơ liên quan với sử dụng spironolactone được kiểm soát ở vùng chúng tôi (Tayside) tốt hơn ở Canada và những tác dụng phụ nghiêm trọng là rất ít. Để kiểm tra liệu chúng tôi có những tác dụng phụ nghiêm trọng tương tự được thấy ở Canada, chúng tôi làm NC dựa trên dân số để tìm mối liên kết giữa toa thuốc spironolactone được phát với nhập viện do tăng K⁺ máu và suy thận và nêu lên các kết quả theo dõi sinh hóa ở những BN ngoại trú.

 

PHƯƠNG PHÁP

Chúng tôi làm NC này trong dân số của Tayside ở Scotland, sử dụng đơn vị theo dõi y khoa (MEMO) ghi lại cơ sở dữ liệu. Cơ sở dữ liệu MEMO bao phủ dân số vùng địa lý và xử lý 400000 Bn ở trung tâm sức khỏe quốc da ở Scotland, 97% trong họ là người da trắng. Nói ngắn gọn, cơ sở dữ liệu này chứa nhiều bộ dữ liệu bao gồm tất cả toa thuốc được phát trong cộng đồng, dữ liệu xuất viện, và những dữ liệu khác. Mỗi bộ dữ liệu của từng bệnh nhân được lưu dưới dạng từng giá trị riêng biệt. Việc sử dụng các dữ liệu này đã được sự chấp nhận của chính phủ. Các dữ liệu được thông qua và được biến đổi dưới dạng “vô danh” để đảm bảo tính mù của nghiên cứu.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một phân tích dọc dựa trên cộng đồng sử dụng đơn vị theo dõi y khoa ghi lại cơ sở dữ liệu kết nối ở cư dân Tayside và đăng ký với 1 bác sĩ gia đình từ tháng 1/1994 đến 12/2007. Chúng tôi NC những BN được điều trị spironolactone từ 1/1994 đến 12/2001. Chúng tôi so sánh dữ liệu trên những toa thuốc spironolactone và chỉ số creatinine/ K⁺máu trước và sau ngày ra ấn bản online của kết quả NC RALES. Khoảng thời gian này trùng với khoảng thời gian NC Canada, điều này làm cho chúng thôi có thể so sánh 2 NC với nhau. Chúng tối làm 1 phân tích xa hơn từ giữa 2005 đến 2007 để đánh giá liệu những khuynh hướng này có tồn tại. Vì lý do kỹ thuật, dữ liệu không hoàn chỉnh giữa 2002 và 2004.

Định nghĩa

Chúng tôi định nghĩa bệnh nhân suy tim là người có nhập viện do suy tim với mã chẩn đoán theo ICD-9 (international classification of diseases, 9th revision) là 428  hoặc mã chẩn đoán theo ICD-10 là I50. Chúng tôi định nghĩa bệnh nhân xơ gan là người nhập viện vì suy gan với ICD-9 là 571 và ICD-10 là K70 hoặc K74. Những BN THA là người đang dùng spironolactone và không có chẩn đoán suy tim hoặc xơ gan.

Chúng tôi có sẵn các dữ liệu sinh hóa củ cả vùng từ năm 1995 trở đi (cà chăm sóc nguyên phát và thứ phát). Chúng tôi định nghĩa tăng K⁺ do spironolactone là khi K⁺ht > 6mmol/l ở bệnh nhân đang dùng spironolactone.

Những biến kết cục

Những chỉ số kết cục là tỉ lệ của kê đơn spironolactone, bất kỳ lần nhập viện nào do tăng K⁺máu, bất kỳ BN ngoại trú có K⁺ ht >6mmol/l, và creatinine huyết thanh >220mmol/l.

Phân tích thống kê

Creatinine và K⁺ huyết thanh được đo lường mỗi 6 tháng sau khi spironolactone được kê toa. Chúng tôi sử dụng mô hình hồi quy mà đưa vào sự mô tả tự phân tích tương quan giữa chỉ số theo thời gian để đánh giá liệu mối liên quan có tồn tại giữa kê đơn spironolactone và chỉ số sinh hóa không. Chúng tôi kiểm tra tỉ lệ đơn thuốc spironolactone, nhập viện do tăng K máu, chỉ số creatinine và K trong huyết thanh trước và sau khi kết quả của NC RALES được công bố. Chúng tôi làm 1 kiểm tra xu hướng để kiểm tra liệu số đơn thuốc spironolactone và những chỉ số creatinine/K huyết thanh có tăng hết toàn bộ thời gian NC. Chúng tôi so sánh tăng K máu liên quan với kê đơn spironolactone giữa những BN suy tim, xơ gan, và THA. Chúng tôi tóm tắt dữ liệu như trung bình (SD) hoặc trung vị (interquartile range) đối với những biến liên tục và định lượng (%) của BN đối với những biến định tính. Chúng tôi dùng phép kiểm χ² and Kruskal-Wallis  để đánh giá khác biệt có ý nghĩa những đặc điểm của BN giữa 3 nhóm.

Chúng tôi sử dụng phần mềm SAS (version 9.1) cho tất cả phân tích thống kê.

KẾT QUẢ

 Sử dụng spironolactone trong dân số Tayside

          Số lượng đơn thuốc spironolactone và số lượng BN đang dùng spironolactone tăng lên có ý nghĩa sau công bố kết quả NC RALES (11/1999) từ 1018 BN với 2847 đơn ở nửa năm đầu 1999 đến 2067 BN với 6582 đơn ở nửa năm sau 2001. Chúng tôi cũng thấy sự gia tăng trong những năm gần đây, với 2564 BN và 8619 đơn thuốc ở nửa năm đầu 2007 (hình 1). Tayside có 1 dân số rất ổn định, vì vậy số lượng đơn thuốc phản ảnh tỉ lệ của việc kê đơn. Tỉ lệ BN đang uống liều thấp (≤25 mg/ngày), trung bình (26-50 mg/ngày), và cao (>50 mg/day) spironolactone là 50.8%, 24.9%, và 24.3% đối với những BN suy tim (n=1235); 6,5%, 15,95, và 77,6% đối với BN xơ gan (n=340); và 33,9%, 32,8%, và 33,3% đối với BN THA (n=5883) trong suốt từ 1994 đến 2001.

<!--[if !vml]-->

Chỉ số huyết thanh và nhập viện

Những chỉ số creatinine và K⁺ huyết thanh tăng đồng hành ở những BN đang uống spironolactone ở Tayside sau khi công bố kết quả NC RALES năm 1999 (từ 5345 và 5246 ở nửa đầu 1999 đến 10 753 và 10 534 ở nửa sau 2001). Sự gia tăng này trước và sau tháng 7/1999 là có ý nghĩa thống kê (P<0,01). Sự gia tăng này xảy ra ở BN có hoặc không có suy tim và tiếp tục trong những năm gần đây (đến 17844 và 17649 trong năm 2007). Tương quan hồi quy là 2,18 (SE=0.18, P<0.01) giữa spironolactone sử dụng và chỉ số creatinine hoặc K⁺ huyết thanh. Số lượng/tỉ lệ chỉ số của creatinine huyết thanh (>220 μmol/l) và của tăng K⁺ máu (K⁺ht > 5 mmol/l nhưng ≤6 mmol/l) tăng suốt quá trình NC, cho rằng tăng K⁺ máu nhẹ được xác định và kiểm soát thích hợp để tránh phát triển tăng K⁺ có ý nghĩa lâm sàng. Rất ít trường hợp nhập viện do K⁺ máu cao xảy ra theo thời gian, dao động từ 3 trường hợp trong 3 tháng đầu năm 1995 đến 2 trong 3 tháng cuối 2001 và 3 trong năm 2007; chúng tôi nhận thấy rằng không có xu hướng rõ đối với tăng K⁺ máu (trend test, P=0.12) suốt thời gian NC. Chúng tôi nhận thấy 1 xu hướng rõ đối với chỉ số creatinine huyết thanh > 220 μmol/l (P<0,01) suốt thời gian NC, nhưng xu hướng này không phản ảnh việc tăng sử dụng spironolactone.

<!--[if !vml]-->

 

Sử dụng spironolactone trên những BN suy tim đang dùng ỨCMC

Hình 3 chỉ ra việc sử dụng spironolactone và tăng K⁺ máu (định nghĩa khi K⁺ huyết thanh>6mmol/l) ở những BN nhập viện gần đây do suy tim mà đang dùng ỨCMC. Sử dụng spironolactone tăng lên sau công bố kết quả NC RALES online, từ 19,8/100 BN trong nửa năm đầu 1999 đến 70,1/100 BN trong nửa năm sau 2001 (P<0,01) và 61,3 trong năm 2007. Tuy nhiên, tỉ lệ tăng K⁺ máu không tăng theo thời gian (từ 9,9/100 BN trong đầu năm 1999 đến 6,9/100 BN cuối năm 2001 (P<0,01) và 2,9 năm 2007). Chúng tôi thấy rằng không có ảnh hưởng của kết quả NC lên việc sử dụng aspirin và statine theo thời gian (hình 3). Tuy nhiên, sử dụng statine tăng lên từ từ theo thời gian (trend test, P<0,01), phản ánh ảnh hưởng của statine trong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát của bệnh động mạch vành.

Những đặc điểm của những bệnh nhân tăng K⁺máu do dùng  spironolactone (K⁺huyết thanh>6mmol/l từ 1995-2007. Giá trị tính bằng ).

<!--[if !vml]--><!--[endif]-->

<!--[if !vml]-->

 

Đặc tính của bệnh nhân tăng K⁺ máu do spironolactone

Từ năm 1995 đến 2001, 578 BN tăng K⁺ máu do spironolactone. Bảng dưới đây chỉ ra những đặc tính của những BN này với suy tim, xơ gan, và THA. Chúng tôi nhận thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về giới tính hoặc tỉ lệ tăng K máu giữa 3 nhóm BN. Những BN trong nhóm xơ gan trẻ hơn và thiếu thốn hơn về mặt xã hội và dùng thuốc spironolactone liều cao hơn so với trong nhóm những bệnh nhân suy tim và THA. Trong cùng một khoáng thời gian, tỉ lệ bệnh nhân có creatinine cao (>220 μmol/l) ở mọi thời điểm trước ngày tăng K⁺ máu là 76% (n=130) trong nhóm suy tim, 71% (n=32) trong nhóm xơ gan, và 53% (n=192) trong nhóm THA (P<0,01). Điều này chỉ ra rằng suy thận là 1 nguy cơ tiềm tàng và báo trước tăng K⁺ máu có liên quan với việc dùng spironolactone

BÀN LUẬN

Chúng ta thấy một sự tăng sử dụng spironolactone ở BN suy tim sau công bố kết quả NC RALES cuối năm 1998. Xu hướng này tiếp tục sau ấn bản online (trực tuyến) của RALES. Điều này tương đồng với những điều được tìm thấy từ NC Canada. Nghiên cứu này nhận thấy một sự gia tăng tỉ lệ đơn thuốc spironolactone từ 34/1000 BN trong 1994 đến 149/1000 BN vào cuối năm 2001. Việc sử dụng spironolactone cũng tăng rõ ở BN THA, nhưng sự gia tăng này xảy ra trước ngày có kết quả NC RALES phản ánh một mối quan tâm nghiên cứu khu vực ở việc sử dụng spironolactone trên bệnh THA và những khuyến cáo của Hội Tăng Huyết Áp Anh Quốc (British Hypertension Society guidelines). Đi kèm với tăng sử dụng spironolactone, chỉ số K⁺ và creatine huyết thanh tăng lên. Điều này gợi ý rằng những BN mà có nguy cơ từ việc sử dụng spironolactone đang được theo dõi (và có lẽ được kiểm soát) tốt. Ủng hộ quan niệm này, chúng tôi nhận thấy một sự gia tăng của tăng K⁺ máu nhẹ, nhưng không nhận thấy sự gia tăng của tình trạng tăng K⁺ máu nặng. Có lẽ do vậy mà những tác dụng phụ nặng ở thận là hiếm.

Dữ liệu của chúng tôi ủng hộ quan điểm rằng sự thích hợp của việc theo dõi trong cộng đồng sẽ nâng cao việc chăm sóc và đưa đến cho BN những lợi ích lớn nhất. Không như NC Canada (nghiên cứu này công bố tỉ lệ nhập viện do tăng K⁺ máu tăng đáng kể), chúng tôi không thấy sự gia tăng này; cũng như không thấy tăng K⁺ máu sinh hóa theo thời gian. Kết quả của chúng tôi cho rằng lợi ích của spironolactone ở BN suy tim và THA có thể được nhận ra trong một dân số ‘‘thế giới thật’’ nếu spironolactone được theo dõi cẩn thận. Điều này làm nổi bật sự hữu ích của theo dõi như một công cụ kiểm soát nguy cơ và chỉ ra rằng theo dõi thích hợp có thể mang đến cho BN những lợi ích quan trọng. Đây là một điều quan sát được quan trọng, như những NC gần đây chỉ ra rằng từ năm 2005 đến 2007 ít hơn 1/3 BN có đủ tiêu chuẩn của suy tim được nhập viện và tham gia đăng ký một chương trình nâng cao chất lượng điều trị. Trong chương trình này, BN được điều trị bằng kháng aldosterone như khuyến cáo của hướng dẫn điều trị suy tim.

Kết quả NC RALES có 1 ảnh hưởng lớn trên việc sử dụng spironolactone trên bệnh nhân suy tim. Song song đó, hướng dẫn của Hội Tăng Huyết Áp Anh Quốc khuyến cáo rằng spironolactone nên sử dụng như thuốc điều trị thứ tư và cũng đưa đến tăng rõ rệt việc sử dụng thuốc này, thường được thêm vào đối với những bệnh nhân đã uống nhiều thuốc. Mới gần đây, những NC đã chỉ ra lợi ích của spironolactone trên những BN có và không có cường aldosterone và THA kháng trị. Nồng độ aldosterone tăng lên trong giới hạn sinh lý dẫn đến sự phát triển của THA. Điều này mở ra một mối quan tâm mới đến kháng mineralocorticoid.

Nghiên cứu chúng tôi có sự giới hạn. Đầu tiên, những kết quả phản ảnh chỉ 1 vùng NHS. Tuy nhiên, chúng tôi hy vọng rằng những vùng khác của NHS cũng có hệ thống theo dõi tương tự. Thứ hai, chúng tôi sử dụng mã ICD-9 và ICD-10 đối với BN nhập viện do suy tim và bệnh gan, có thể gây nên phân loại nhầm một số mức độ bởi vì sự thay đổi trong phần mã hóa. Thứ ba, đây là 1 NC quan sát. Chúng tôi không hiệu chỉnh với bất kỳ những yếu tố nguy cơ khác, và chúng tôi không thể loại bỏ các yếu tố gây nhiễu còn tồn đọng. NC xa hơn trên chủ đề này trong 1 dân số lớn sẽ củng cố bằng chứng sử dụng spironolactone an toàn trên bệnh nhân suy tim.

KẾT LUẬN

Nguy cơ liên quan với việc sử dụng spironolactone có thể được kiểm soát trong môi trường NHS, và tác dụng phụ có thể tối thiểu hóa. Dữ liệu chúng tôi cung cấp cho sự yên tâm rằng spironolactone là 1 thuốc an toàn trong điều trị suy tim, THA, và bệnh gan khi nó được theo dõi thích hợp.

Bài viết cùng chuyên mục !

• Điều trị suy tim: Cập nhật 2010
• HIỆU QUẢ HẠ ÁP NGẮN HẠN CỦA PERINDOPRIL THEO ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA 3188 BỆNH NHÂN: 1 PHÂN TÍCH GỘP
• Cao huyết áp và bệnh xơ vữa động mạch
• KHUYẾN CÁO CỦA HỘI TIM MẠCH HOA KỲ (AHA)
• Sử dụng spironolactone và độc tính trên thận: Phân tích dọc dựa trên dân số